免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。随着PD-(L)1等免疫检查点抑制剂应用范围逐渐扩大，CAR-T疗法研究不断出现新的进展，CAR-T疗法作为有别于传统药物的“活药”，不仅对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效，其生产体系和使用场景也有别于普通药物。鉴于当下生物技术的更新速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。

什么是CAR-T疗法

想要了解CAR-T，我们首先聊一聊普通T细胞是如何在免疫系统发挥作用的。在免疫系统中，T细胞需要借助抗原递呈细胞(APC)来杀死异常细胞。APC表面有许多用于识别细胞表面抗原的MHC(主要组织相容性复合体)分子，等APC识别到异常细胞之后，MHC就会和T细胞受体(TCR)结合，把信号传递给T细胞。在CD3、CD4和CD8等分子的帮助下，T细胞才能最终识别异常细胞并将其杀死。但是肿瘤细胞却把自己的这些“指纹”给毁了，导致APC细胞就无法识别它。

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)是通过基因改造技术，让患者T细胞表达嵌合抗原受体，使效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并能克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。

CAR-T的前世今生

嵌合抗原受体(CARs)是由一个胞外抗原结合域(通常是一个单链抗体，也可以是多肽或者其他蛋白质)，一个铰链区(促进抗原受体与肿瘤抗原的结合)，一个跨膜区(用来固定CAR)，一个T细胞激活结构域(CD3 ζ，提供T细胞活化的第一信号)以及一个或多个胞内共刺激结构域组成(CD28/4-1BB，提供T细胞活化的第二信号)。CAR的胞外部分用来识别特异性的肿瘤抗原，随后胞内信号域会刺激T细胞增殖，并且通过细胞溶解和细胞因子释放来消除肿瘤细胞。

历经十余年，CAR-T经历了四代结构，每一代结构都是在各个细节上突破，使CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展。

1989年，第一代基于免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合的Car-T细胞被发展出来。该Car-T细胞虽然具有激活T细胞的能力，但是只含有激活受体CD3-ζ，无法完全激活其活性。大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在不足，治疗效果不明显。

2010年，在第一代的基础上，第二代CAR引入一个共刺激受体结构域(包括CD28、4-1BB、DAP10等)，CD28对提高初始T细胞获得持久的体外增殖和较强的细胞因子分泌非常重要，在临床试验中显着改善了CAR-T免疫活性激活的问题，并提高了其作用持久性。

2012年，以逆转录病毒为载体构建了第三代CAR-T细胞，第三代CAR则包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR，虽然在一些前临床试验数据中表现出更强更持久的作用活性，但也有报道指出，三代CAR可能会造成T细胞刺激阈值的降低，引起信号泄露，可能诱发细胞因子过量释放。

第四代Car-T细胞，在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还进一步引入了分泌细胞因子(主要是IL-12)的基因，被称为TRUCK T细胞(T cell redirected for universal cytokine-mediated killing)。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。目前，四代CAR-T疗法已经在包括神经母细胞瘤在内的实体瘤治疗的临床试验中开展。

然而，对目前来说，第三、四代Car-T细胞发展仍未完善，仍有诸多问题有待解决，第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效，是Car-T领域的主流。

>分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞

>修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T

>扩增：体外培养，大量扩增CAR-T。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T（体型越大，需要细胞越多）

>回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内

>监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应

Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一，虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤，对实体瘤仍然束手无策，而大多肿瘤却是实体瘤，好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验，但上市之路依然漫漫。

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