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TCR-T治疗恶性肿瘤被寄予厚望

导读

由干细胞搜丨干细胞搜网编辑: 免疫细胞疗法因为疗效显著,逐步发展成为除了手术、放疗、化疗之外的第四种肿瘤治疗方式。2013年,《科学》杂志将免疫细胞疗法评为年度十大科技突破之首。 在细胞免疫疗法中有一个重要分支——过继性细胞疗法,是当前癌症精准医疗中的一大热点,其中有代表性的是CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T (T细胞受体嵌合型T细胞)两大新技术。

5月底,在美国临床肿瘤学会2020年会上,一项新型TCR-T细胞疗法ADP-A2M4的Ⅰ期临床试验数据,引起了全球医疗界的关注。

这项临床试验包括38名平均接受过3种全身治疗的癌症患者,结果显示,9例患者( 23.7%)病情得到缓解或肿瘤缩小,18例患者(47.4%)病情稳定。其中入组的16例滑膜肉瘤患者,在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后,客观缓解率为43.8%,疾病控制率为9O%以上,患者的中位反应持续时间为28周。

ADP-A2M4疗法由美国MD安德森癌症中心领导,与英国生物技术公司Adaptimmune联手研发,是一种以癌症抗原MAGE-A4为靶点的TCR-T细胞疗法。

ADP-A2M4在临床试验中取得的重大突破,让TCR-T的疗效得到进一步验证,也给癌症患者带来了曙光。根据已公布的临床试验数据,TCR-T在滑膜肉瘤、多发骨髓瘤、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤中取得了良好疗效。

 

第四疗法

免疫细胞疗法因为疗效显著,逐步发展成为除了手术、放疗、化疗之外的第四种肿瘤治疗方式。2013年,《科学》杂志将免疫细胞疗法评为年度十大科技突破之首。

在细胞免疫疗法中有一个重要分支——过继性细胞疗法,是当前癌症精准医疗中的一大热点,其中有代表性的是CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T (T细胞受体嵌合型T细胞)两大新技术。

 

 

根据美国专业期刊《Nature Reviews Drug Discovery》发布的报告,截至2020年3月,全球癌症细胞疗法管线包括1483种活跃疗法,比 2019年同期增加了472种,其中CAR-T类疗法增加最多,同比增加了290种;TCR-T则增加了31种。

CAR-T和TCR-T都属于经基因工程技术改造的T细胞疗法,其中CAR-T是通过识别肿瘤细胞表面抗原靶点而发挥作用,目前仅被批准用于治疗白血病、淋巴瘤等少数肿瘤,对治疗实体瘤效果不佳。

相比之下,TCR-T能够识别肿瘤内外多种抗原靶点,可广泛用于治疗包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤细胞,因此被寄予厚望。

TCR-T疗法的技术关键在于提升T细胞的识别率。TCR-T治疗机制,是提取患者自身的T细胞,通过基因修饰的方式增强识别亲和性,然后回输到患者体内攻击肿瘤,并最终达到清除体内肿瘤细胞的效果。目前,国内外针对TCR-T免疫治疗较为常见的适应症是滑膜肉瘤,这是一种恶性软组织肿瘤,当前并无有效的药物和治疗手段,生存率极低。

美国与中国是开发细胞免疫治疗产品最为活跃的两个国家,上述《NatureRev iews Drug Discovery》报告指出,美国和中国在癌症细胞疗法管线中占主导地位,美国在研疗法数量有6OO个,中国有508个。

近年来,国内外涌现了不少专注于TCR-T领域的企业,目前相关研究仍处于临床试验阶段,未有产品被批准上市。成立于2008年的Adaptimmune是国际上专注于TCR-T疗法的佼佼者,开发了对T细胞改造的技术平台SPEART,目前已进入临床试验的Spear T细胞疗法,包括以MAGE-A10、MAGE-A4以及AFP为靶点的针对多种实体瘤的TCR-T疗法。

2016年4月,Adaptimmune开发的NY一SU平P 12疗法获得美国FDA授予的孤儿药资格,适应症为软组织肉瘤(包括滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)。2017年,(GSK)与Adaptimmune达成合作,获得了靶向NY-ESO SpearT细胞疗法独家研发权。根据已公布的NY-ESO-1 SPEAR T疗法治疗滑膜肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床数据,12位患者入组,第1组缓解率达50%。

据Adaptimmune透露,目前ADP-A2M4 的研究正在进行针对MAGE一A4滑膜肉瘤的Ⅱ期试验,基于Ⅰ期试验的数据,Adaptimmune预计相关产品有望于2022年在美国上市。

而在国内,包括复星凯特、优瑞科、香雪精准、药明巨诺等在内的多家本土药企也展开了布局,针对多种肿瘤类型研发TCR-T疗法和相关药物,但进展缓慢。

TCR-T发展的技术瓶颈有两个:一是临床可用TCR(T细胞受体)的获取难度高,需要建立更加高效的亲和力优化体系,以获得足够的临床级别TCR﹔二是亲和力改良后,TCR攻击脱靶风险大。具体风险包括肿瘤微环境的抑制影响、脱靶毒性、神经毒性,以及和细胞因子释放综合征等。比如,在日本,一项关于亲和力增强型NY-ESO-1 TCR-T的临床研究已发现脱靶毒性。

不良反应也体现在Adaptimmune公布的ADP-A2M4疗法的Ⅰ期临床试验上,数据显示,97.4%患者经历了一些治疗相关的不良事件,最常见的是低血细胞计数,比如淋巴细胞减少、白细胞减少等,半数患者出现细胞因子释放综合征,两名患者出现了与临床试验相关的死亡。

总体来看,在ADP-A2M4疗法临床试验中观察到的副作用,与接受清除淋巴细胞的化疗以及接受细胞疗法的癌症患者所经历的副作用,基本一致。

 

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