每年有近11,000名美国人死于急性髓性白血病(AML)，这是一种主要影响老年人的血癌。虽然大多数患者最初对化疗有反应，但超过一半的患者最终会复发，因为癌细胞会对治疗产生抗药性。在今天发表在Cell Research上的一篇新论文中，由Beth Israel Deaconess医学中心癌症中心和癌症研究所所长Pier Paolo Pandolfi博士领导的一个科学家小组揭示了可以服务的AML子集中的漏洞作为立足点，研究人员需要克服对治疗的抵抗力。

Pandolfi说：“迫切需要开发合理的组合来治疗疾病并克服对治疗产生的抵抗力。”“通过对疾病潜在机制的批判性理解，我们确定了治疗这类AML的治疗策略。”

大约20%的AML病例涉及一种名为IDH的关键代谢酶突变。Pandolfi及其同事使用先前发表的基因工程小鼠模型以及体外和体内AML变异体内细胞模型，确定了这些癌细胞用于发展 – 或进化 – 对治疗反应的耐药性的关键过程。

科学家 – 包括Pandolfi实验室博士后研究员Vera Mugoni博士 – 通过逐步跟踪阻力的途径，确定了研究人员可能在所有方面获得治疗效益的关键脆弱性疾病进化的阶段。此外，该团队证明，已经用于治疗另一种类型白血病的药物组合在体外和体内环境中同样对抗这种形式的AML。

“促进抗药性治疗经常需要的分子过程使肿瘤在其他地区易受伤害，”Mugoni说。“在AML突变为IDH酶的情况下，代谢和分化途径都发生了改变，暴露出随着白血病的发展而变得更加恶化的脆弱性，并且我们已经批准了可以利用的药剂。”

被称为急性早幼粒细胞白血病(APL)的另一种白血病形式曾经是致命的诊断。由于包括Pandolfi在内的研究人员证明三氧化二砷(ATO)与另一种叫做全反式维甲酸(ATRA)的药物联合应用对抗APL，现在它被认为是一种可治愈的疾病。在目前的研究中，Pandolfi及其同事测试了AML小鼠模型与IDH突变和人类AML细胞的组合。他们确定，虽然这些药物针对不同形式的白血病存在不同的脆弱性，但这种组合对于这一AML亚群证明了“强大而有效”。

“由于我的实验室先前发现全反式维甲酸和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)是有疗效的，目睹这种相同疗法转化为其他形式的AML可能的治疗方法是非常有益的，”潘多尔菲。

Pandolfi补充说，他的团队目前正致力于开发临床试验，以评估ATRA和ATO联合治疗AML，并在美国及其他地区的多个中心使用IDH酶突变进行治疗。